Estudios genético-moleculares de miotonías hereditarias en la población costarricense / Molecular-genetic studies of inherited myotonic conditions in Costa Rica

Resumen Introducción: las miotonías hereditarias son enfermedades del músculo esquelético, clínica y genéticamente heterogéneas, caracterizadas por presentar miotonía (retraso en la relajación muscular). Se dividen en distróficas y no distróficas, las cuales son causadas por mutaciones en el ADN. Objetivo: describir los hallazgos más relevantes sobre algunas miotonías hereditarias en Costa Rica. Metodología: se realizaron estudios genético-moleculares en individuos afectados con una condición miotónica y sus familiares en riesgo genético. Resultados: la mutación de la distrofia miotónica tipo 1 (DM1) se encontró en 246 individuos. Nuestros estudios contribuyeron a mejorar la correlación entre el tamaño de la mutación y la edad de inicio de los síntomas, además, se demostró el papel modificador de algunos otros factores genéticos en la DM1. De las familias de 18 pacientes negativos para la mutación DM1, en ocho se logró identificar una mutación en genes que proporcionan la información para formar canales iónicos. Los análisis de función ayudaron a mostrar que esas mutaciones ocasionan cambios estructurales y estos modifican las propiedades de los canales, provocando una pérdida o ganancia de su función. Conclusiones: este trabajo permitió la clasificación clínica correcta de muchos pacientes, así como explorar las bases genéticas y moleculares de la variabilidad clínica de estas enfermedades, mediante la búsqueda de factores modificadores de la DM1 y los estudios funcionales de mutaciones causantes de canalopatías hereditarias, aspecto clave para asesorar a pacientes y familias y abordar la enfermedad de la forma más adecuada.

Abstract Introduction: Hereditary myotonias are a clinically and genetically heterogeneous group of skeletal muscle diseases characterized by myotonia (delayed muscle relaxation). Clinically, they are classified as dystrophic and non-dystrophic myotonias, which are caused by mutations in the DNA. Aim: Describe the most relevant findings on some hereditary myotonias in Costa Rica. Methodology: Genetic-molecular studies of these diseases were carried out in individuals affected with a myotonic condition and their relatives at genetic risk. Results: The mutation for myotonic dystrophy type 1 (DM1) was found in 246 individuals. We have seen an improvement in the correlations between the size of the mutation and the age of onset of symptoms, in addition we have demonstrated the modifying role of some genetic factors in DM1. Of 18 patients who were negative for the mutation causing DM1, in eight families, a mutation was identified in genes, that provide the instructions for producing proteins called ion channels. Analyzes at the functional level helped to show that these mutations cause structural changes that modify the properties of these channels, causing a loss or gain of channel function. Conclusions: Our studies have allowed a correct clinical classification for many patients with these pathologies, in addition to explore the genetic and molecular basis of the clinical variability of these diseases, by searching for DM1 modifying factors and functional studies of new mutations that cause hereditary channelopathies, which is key to provide genetic counseling to patients and families and treating the disease in the most appropriate way.

Abordaje integral de pacientes costarricenses afectados con la enfermedad de Huntington y sus familiares / Integral management of Costa Rican patient with huntington's disease and their families

Objetivo: Realizar el diagnóstico molecular a personas afectadas con la enfermedad de Huntington y familiares con el 50 por ciento de riesgos, y brindales asesoramiento genético, seguimiento y evaluación psicológica y clínica, con el fin de mejorar su calidad de vida y prevenir la ocurrencia y recurrencia de la enfermedad de Huntington. Métodos: Diagnóstico molecular a pacientes con diagnóstico clínico, familiares asintomáticos con 50 por ciento de riesgo y pacientes con diagnóstico confuso. Se les brinda asesoramiento genético y evaluación psicológico. Los pacientes positivos que no tenían un control regular fueron referidos al neurólogo. Resultados: El diagnóstico molecular se realizó a 64 personas (35 mujeres y 29 hombres). De estas, seis tenían diagnóstico clínico de Huntington, el cual se confirmó, y 6 tenían diagnóstico confuso; de estas últimas, cino resultaron negativas para la enfermedad de Huntington, y una, positiva. Las restantes 52 personas correspondían a familiares en riesgo, y de estas, 17 resultaron ser portadoras. En total, 20 mujeres y 17 hombres fueron efectivamente evaluados en el nivel psicológico. Los análisis moleculares mostraron un perfil de repeticiones similares al de otras poblaciones. Conclusión: El diagnóstico molecular es de gran ayuda, pues algunas enfemedades pueden confundirse con la de Huntington. El diagnóstico presintomático cubre satisfactoriamente las siguientes expectativas de las personas: aliviar la incertidumbre, planear el cuidado de la salud y conocer si los hijos tiene riesgo. En general, no se ha encontrado grandes diferencias entre las personas evaluadas en el nivel psicológico, ya sea que porten un diagnóstico molecular positivo o negativo.

Diagnóstico molecular de la enfermedad de Huntington en Costa Rica / Molecular diagnosis of Huntington`s disease in Costa Rica

Justificación y objetivo. Este estudio representa un esfuerzo para establecer por primera vez en Costa Rica el diagnóstico molecular de la enfermedad de Huntington; esto favorecerá un mejor manejo clínico de los pacientes y podrá ser traducido en un incremento de la calidad de vida de las familias. Se pretende determinar el número de repeticiones CAG en personas con la enfermedad de Huntington y familiares mediante el diagnóstico molecular, con el fin de ofrecerles asesoramiento genético adecuado y oportuno. Métodos: El estudio se realizó en 7 pacientes con diagnóstico clínico de Huntington y 31 familiares en riesgo. Para determinar el número de repeticiones CAG se utilizó la reacción en cadena de polimerasa y la posterior electroforesis sobre geles de agarosa y poliacrilamida. Resultados: Se obtuvo el diagnóstico molecular de los 38 individuos. Se confirmó el diagnóstico clínico en las 7 personas afectadas, se encontraron 11 con la mutación que permanecían asintomáticas y 20 sin la mutación. Se observó una correlación negativa entre la edad de inicio y el número de repeticiones, así como inestabilidad intergeneracional, tanto vía materna como paterna. No hay diferencias en el número de repeticiones, según el sexo del progenitor transmisor. Conclusión: Los análisis moleculares mostraron un perfil de repeticiones similar al de otras poblaciones. Hemos identificado las primeras familias portadoras de enfermedad de Huntington en Costa Rica, permitiendo dar a los pacientes y su familia asesoramiento genético adecuado y oportuno basado en información confiable.

Aspectos genéticos y moleculares de la enfermedad de Huntington (HD) / Molecular and genetic aspects of Huntinton`s diseases

La HD* es una enfermedad neurodegenerativa y progresiva del Sistema Nervioso Central pues afecta áreas determinadas del cerebro donde las neuronas van degenerándose y finalmente mueren. Se caracteriza por cambios físicos o motores, cognitivos y emocionales, que van desarrollándose de manera gradual. Presenta un patrón de herencia autonómico dominante y el fenómeno de anticipación genética. El defecto génico es una expansión del trinucleótido CAG* en el exón 1 del gen IT15 o HD; localizado en 4p16.3 y que codifica para la proteína citoplasmática huntingtina. El tamaño de la expansión del trinucleótido CAG se correlaciona de forma inversa con la edad a la cual la enfermedad comienza a manifestarse y de forma directa con la severidad de los síntomas. El sexo del padre afectado tiene el impacto más fuerte sobre la inestabilidad del trinuclótido CAG. El tamaño y dirección (expansiones o contracciones) de la inestabilidad son muy diferentes dependiendo del sexo del progenitor afectado. La patología de la HD parece estar restringida al cerebro, el cual muestra atrofia generalizada. Los mecanismos biológicos precisos que llevan a muerte celular en la HD no son todavía completamente entendidos. Se han propuesto muchos mecanismos: interacciones con otras proteínas, hipótesis de fragmentos tóxicos, hipótesis de excitoxicidad, daño oxidativo (radicales libres), disfunción mitocondrial y metabolismo energético, sin embargo, la vía que lleva a la neurogeneración permanece sin ser dilucida. *Enfermedad de Huntington, *Citosina Adenosina Guanina.